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モディックチェンジ（MC）の動物モデルの確立は、MCを研究するための重要な基礎です。 54 羽のニュージーランド白ウサギを偽手術群、筋肉移植群 (ME 群)、および髄核移植群 (NPE 群) に分けました。 NPE 群では、前外側腰椎外科的アプローチによって椎間板を露出させ、針を使用して終板近くの L5 椎体を穿刺しました。 NPをL1/2椎間板からシリンジで抽出し、そこに注入した。軟骨下骨にドリルで穴を開けます。筋肉移植群および偽手術群の手術手順およびドリリング方法は、NP 移植群と同様でした。 ME グループでは筋肉片が穴に入れられましたが、偽手術グループでは穴には何も入れられませんでした。手術後、MRIスキャンと分子生物学的検査が行われました。 NPE グループのシグナルは変化しましたが、偽手術グループと ME グループでは明らかなシグナルの変化はありませんでした。組織学的観察により、NPE 群では移植部位で異常な組織増殖が観察され、IL-4、IL-17、IFN-γ の発現が増加していることがわかりました。 NP を軟骨下骨に移植すると、MC の動物モデルを形成できます。
症状変化（MC）は、磁気共鳴画像法（MRI）で確認できる椎骨終板および隣接する骨髄の病変です。これらは、関連する症状を伴う個人では非常に一般的です1。多くの研究では、腰痛 (LBP) との関連性から MC の重要性が強調されています 2,3。 de Roos et al.4 と Modic et al.5 は、椎骨骨髄における 3 つの異なるタイプの軟骨下信号異常を最初に独立して説明しました。モディック I 型変化は、T1 強調 (T1W) シーケンスでは強度が低く、T2 強調 (T2W) シーケンスでは強度が高くなります。この病変では、骨髄内の亀裂終板および隣接する血管肉芽組織が明らかになります。モディック タイプ II 変化は、T1W シーケンスと T2W シーケンスの両方で高いシグナルを示します。このタイプの病変では、隣接する骨髄の組織学的脂肪置換だけでなく、終板の破壊も見られます。モディックタイプ III 変化は、T1W および T2W シーケンスで低シグナルを示します。終板に対応する硬化性病変が観察されています6。 MC は脊椎の病理学的疾患と考えられており、脊椎の多くの変性疾患と密接に関連しています 7、8、9。
入手可能なデータを考慮すると、いくつかの研究が MC の病因と病理学的メカニズムについての詳細な洞察を提供しています。アルバートら。 MCは椎間板ヘルニアによって引き起こされる可能性があることを示唆しました8。胡ら。 MCは重度の椎間板変性に起因すると考えられています10。クロックは、反復的な椎間板外傷が終板の微小断裂につながる可能性があると述べた「内部椎間板破裂」の概念を提案しました。裂形成後、髄核 (NP) による終板の破壊により自己免疫反応が引き起こされる可能性があり、これがさらに MC11 の発症につながります。マら。らは同様の見解を共有し、NP 誘発自己免疫が MC12 の病因に重要な役割を果たしていると報告した。
免疫系細胞、特に CD4+ T ヘルパーリンパ球は、自己免疫の発症において重要な役割を果たしています 13。最近発見された Th17 サブセットは、炎症誘発性サイトカイン IL-17 を産生し、ケモカインの発現を促進し、損傷を受けた臓器の T 細胞を刺激して IFN-γ14 を産生します。 Th2 細胞は、免疫応答の発症においても独特の役割を果たします。代表的な Th2 細胞としての IL-4 の発現は、重篤な免疫病理学的結果を引き起こす可能性があります 15。
MC16、17、18、19、20、21、22、23、24 に関して多くの臨床研究が行われていますが、ヒトで頻繁に発生する MC プロセスを模倣できる適切な動物実験モデルがまだ不足しています。病因や標的療法などの新しい治療法を調査するために使用されます。現在までに、根底にある病理学的メカニズムを研究した MC の動物モデルはほんの数例しか報告されていない。
Albert と Ma によって提案された自己免疫理論に基づいて、この研究では、穿孔された椎骨終板の近くに NP を自己移植することにより、単純で再現可能なウサギ MC モデルを確立しました。他の目的は、動物モデルの組織学的特徴を観察し、MC の発症における NP の特定のメカニズムを評価することです。この目的のために、私たちは分子生物学、MRI、組織学的研究などの技術を使用して MC の進行を研究します。
2 匹のウサギは手術中の出血により死亡し、4 匹のウサギは MRI の麻酔中に死亡しました。残りの 48 匹のウサギは生き残り、手術後も行動的または神経学的兆候は示されませんでした。
MRI は、異なる穴に埋め込まれた組織の信号強度が異なることを示しています。 NPE 群の L5 椎体の信号強度は、挿入後 12、16、20 週間で徐々に変化しました (T1W シーケンスは低信号を示し、T2W シーケンスは混合信号と低信号を示しました) (図 1C)。他の 2 つのグループの埋め込み部品は、同じ期間中比較的安定していました (図 1A、B)。
(A) 3 時点でのウサギの腰椎の代表的な連続 MRI。偽手術群の画像には信号異常は見られなかった。 (B) ME グループの椎体の信号特性は偽手術グループの信号特性と類似しており、経時的に包埋部位での有意な信号変化は観察されません。 (C) NPE グループでは、T1W シーケンスでは低信号がはっきりと見え、T2W シーケンスでは混合信号と低信号がはっきりと見えます。 12 週間期間から 20 週間期間にかけて、T2W シーケンスの低信号の周囲にある散発的な高信号が減少します。
NPE グループの椎体の移植部位では明らかな骨過形成が見られ、骨過形成は NPE グループと比較して 12 ～ 20 週間で早く発生します (図 2C)。モデル化された椎骨には有意な変化は観察されません。遺体。偽グループと ME グループ (図 2C) 2A、B)。
(A) 移植部分の椎体の表面は非常に滑らかで、穴の治癒も良好で、椎体に過形成はありません。 (B) ME 群の移植部位の形状は偽手術群と類似しており、移植部位の外観に経時的な明らかな変化はありません。 (C) NPE 群では移植部位に骨過形成が発生しました。骨過形成は急速に増加し、椎間板を通って対側の椎体にまで広がりました。
組織学的分析により、骨形成に関するより詳細な情報が得られます。図 3 に H&E で染色した術後切片の写真を示します。偽手術グループでは、軟骨細胞はよく配置されており、細胞増殖は検出されませんでした（図 3A）。 ME グループの状況は偽手術グループの状況と同様でした (図 3B)。しかし、NPE グループでは、移植部位で多数の軟骨細胞と NP 様細胞の増殖が観察されました (図 3C)。
(A) 終板付近に小柱が見られ、軟骨細胞は細胞の大きさや形状が均一で整然と並んでおり、増殖は見られない(40倍)。 (B) ME グループの移植部位の状態は、偽グループの状態と類似しています。小柱と軟骨細胞が見られますが、移植部位 (40 倍) では明らかな増殖はありません。 (B) 軟骨細胞と NP 様細胞が著しく増殖し、軟骨細胞の形や大きさが不均一であることがわかります (40 倍)。
インターロイキン 4 (IL-4) mRNA、インターロイキン 17 (IL-17) mRNA、およびインターフェロン γ (IFN-γ) mRNA の発現は、NPE 群と ME 群の両方で観察されました。対象遺伝子の発現量を比較すると、NPE群ではME群、偽手術群に比べてIL-4、IL-17、IFN-γの遺伝子発現が有意に増加していた（図4）。 (P < 0.05)。偽手術群と比較して、ME 群の IL-4、IL-17、および IFN-γ の発現レベルはわずかに増加するだけで、統計的変化には達しませんでした (P > 0.05)。
NPE群におけるIL-4、IL-17およびIFN-γのmRNA発現は、偽手術群およびME群よりも有意に高い傾向を示した(P<0.05)。
対照的に、ME グループの発現レベルには有意差は示されませんでした (P>0.05)。
IL-4およびIL-17に対する市販の抗体を使用してウェスタンブロット分析を実行し、mRNA発現パターンの変化を確認しました。図５Ａ、Ｂに示すように、ＭＥ群および偽手術群と比較して、ＮＰＥ群におけるＩＬ−４およびＩＬ−１７のタンパク質レベルは有意に増加した（Ｐ＜０．０５）。偽手術群と比較して、ME群のIL-4およびIL-17のタンパク質レベルも統計的に有意な変化に達しなかった(P>0.05)。
(A) NPE グループの IL-4 および IL-17 のタンパク質レベルは、ME グループおよびプラセボグループよりも有意に高かった (P < 0.05)。 (B) ウェスタンブロットのヒストグラム。
手術中に得られるヒトサンプルの数が限られているため、MC の病因に関する明確かつ詳細な研究はいくぶん困難です。私たちは、MC の潜在的な病理学的メカニズムを研究するために MC の動物モデルを確立しようと試みました。同時に、放射線学的評価、組織学的評価および分子生物学的評価を使用して、NP自家移植によって誘発されたMCの経過を追跡した。その結果、NP 移植モデルでは、12 週間から 20 週間の時点でシグナル強度が徐々に変化し (T1W シーケンスの低シグナルと T2W シーケンスの低シグナルが混在)、組織の変化と組織学的および分子的変化が示されました。生物学的評価により、放射線学的研究の結果が確認されました。
この実験の結果は、NPE グループの椎体の侵害部位に視覚的および組織学的変化が発生したことを示しています。同時に、IL-4、IL-17、IFN-γ 遺伝子、および IL-4、IL-17、IFN-γ の発現が観察され、脊椎における自家髄核組織の侵害が示唆されました。身体は一連の信号および形態学的変化を引き起こす可能性があります。動物モデルの椎体の信号特性 (T1W シーケンスの低信号、混合信号、T2W シーケンスの低信号) がヒトの脊椎細胞の信号特性と非常に類似していることは容易にわかります。また、MRI 特性も同様です。組織学と肉眼的解剖学的構造の観察、つまり椎体細胞の変化が進行性であることを確認します。急性外傷によって引き起こされる炎症反応は穿刺後すぐに現れる可能性がありますが、MRI の結果は、徐々に増加する信号変化が穿刺後 12 週間で現れ、MRI 変化の回復または逆転の兆候が見られずに 20 週間まで持続することを示しました。これらの結果は、自家脊椎 NP がウサギの進行性 MV を確立するための信頼できる方法であることを示唆しています。
この穿刺モデルには、適切なスキル、時間、および外科的労力が必要です。予備実験では、椎骨傍靱帯構造の切開や過剰な刺激により、椎骨骨棘が形成される可能性があります。隣接するディスクを損傷したり刺激したりしないように注意してください。一貫した再現性のある結果を得るには浸透の深さを制御する必要があるため、長さ 3 mm の針のシースを切断して手動でプラグを作成しました。このプラグを使用すると、椎体への穴あけ深さが均一になります。予備実験で、手術に携わった3人の整形外科医は、18ゲージの針や他の方法よりも16ゲージの針の方が扱いやすいことを発見した。穿孔中の過度の出血を避けるために、針をしばらく静止させておくと、より適切な挿入穴が得られ、この方法である程度のMCを制御できることが示唆されます。
MC を対象とした多くの研究が行われていますが、MC の病因と病因についてはほとんど知られていません 25、26、27。これまでの研究に基づいて、MC12 の発生と発症には自己免疫が重要な役割を果たしていることがわかりました。この研究では、抗原刺激後の CD4+ 細胞の主な分化経路である IL-4、IL-17、および IFN-γ の定量的発現を調べました。私たちの研究では、陰性グループと比較して、NPEグループはIL-4、IL-17、およびIFN-γの発現が高く、IL-4とIL-17のタンパク質レベルも高かった。
臨床的には、椎間板ヘルニア患者の NP 細胞では IL-17 mRNA 発現が増加しています 28。急性非圧縮性椎間板ヘルニアモデルでは、健康な対照と比較して、IL-4 および IFN-γ 発現レベルの増加も見られました 29。 IL-17 は、自己免疫疾患における炎症や組織損傷において重要な役割を果たし 30、IFN-γ に対する免疫応答を強化します 31。 IL-17 を介した組織損傷の増強が、MRL/lpr マウス 32 および自己免疫感受性マウス 33 で報告されています。 IL-4 は、炎症誘発性サイトカイン (IL-1β や TNFα など) の発現とマクロファージの活性化を阻害します 34。 IL-4 の mRNA 発現は、同じ時点の IL-17 および IFN-γ と比較して NPE グループでは異なることが報告されました。 NPE グループにおける IFN-γ の mRNA 発現は、他のグループよりも有意に高かった。したがって、IFN-γ 産生は、NP インターカレーションによって誘発される炎症反応のメディエーターである可能性があります。研究により、IFN-γ は活性化 1 型ヘルパー T 細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージなどの複数の細胞型によって産生され 35,36 、免疫応答を促進する重要な炎症促進性サイトカインであることが示されています 37。
この研究は、自己免疫応答が MC の発生と発症に関与している可能性があることを示唆しています。ルオマら。 MC と顕著な NP の信号特性は MRI 上で類似しており、両方とも T2W シーケンスで高い信号を示すことを発見しました 38。 IL-139 など、一部のサイトカインは MC の発生と密接に関連していることが確認されています。マら。らは、NP の上向きまたは下向きの突出が MC12 の発生と発達に大きな影響を与える可能性があることを示唆しました。 Bobechko 40 および Herzbein ら 41 は、NP は出生時から血管循環に入ることができない免疫寛容組織であると報告しました。 NP の突起は血液供給に異物を導入し、それによって局所的な自己免疫反応を媒介します 42。自己免疫反応は多数の免疫因子を誘発する可能性があり、これらの因子が組織に継続的に曝露されると、シグナル伝達に変化を引き起こす可能性があります43。この研究では、IL-4、IL-17、および IFN-γ の過剰発現が典型的な免疫因子であり、NP と MC の密接な関係がさらに証明されました 44。この動物モデルは、NP の突破と終板への進入をよく模倣しています。このプロセスにより、MC に対する自己免疫の影響がさらに明らかになりました。
予想どおり、この動物モデルは、MC を研究するための可能なプラットフォームを提供します。ただし、このモデルには依然としていくつかの制限があります。まず、動物観察段階では、組織学的および分子生物学的検査のために中間段階のウサギの一部を安楽死させる必要があるため、時間の経過とともに一部の動物が「使用されなくなる」ことです。第二に、この研究では 3 つの時点が設定されていますが、残念ながら、モデル化したのは 1 種類の MC (モディック I 型変化) のみであるため、ヒトの疾患の発症プロセスを表すには十分ではなく、さらに多くの時点を設定する必要があります。すべての信号の変化をよく観察してください。第三に、組織構造の変化は組織学的染色によって実際に明確に示すことができますが、いくつかの特殊な技術を使用すると、このモデルの微細構造の変化をよりよく明らかにできます。例えば、偏光顕微鏡法はウサギの椎間板における線維軟骨の形成を分析するために使用されました45。 MC および終板に対する NP の長期的な影響については、さらなる研究が必要です。
54 匹の雄ニュージーランド白ウサギ (体重約 2.5 ～ 3 kg、生後 3 ～ 3.5 か月) をランダムに偽手術群、筋肉移植群 (ME 群) および神経根移植群 (NPE 群) に分けました。すべての実験手順は天津病院の倫理委員会によって承認され、実験方法は承認されたガイドラインに厳密に従って実行されました。
S. Sobajima 46 の手術手技にはいくつかの改良が加えられました。各ウサギを側臥位に置き、後外側後腹膜アプローチを使用して、5 つの連続した腰椎椎間板 (IVD) の前面を露出させました。各ウサギに全身麻酔をかけた（２０％ウレタン、耳静脈経由で５ｍｌ／ｋｇ）。肋骨の下端から骨盤の縁まで、腹側の２ｃｍの傍脊椎筋まで、縦方向の皮膚切開を行った。 L1 から L6 までの右前外側脊椎は、その上にある皮下組織、後腹膜組織、および筋肉を鋭く鈍的に切開することによって露出されました (図 6A)。椎間板レベルは、L5-L6 椎間板レベルの解剖学的ランドマークとして骨盤の縁を使用して決定されました。 16 ゲージの穿刺針を使用して、L5 椎骨の終板近くに 3 mm の深さまで穴を開けます (図 6B)。 5 ml の注射器を使用して、L1-L2 椎間板内の自己髄核を吸引します (図 6C)。各グループの要件に従って、髄核または筋肉を除去します。ドリル穴を深くした後、手術中に椎体の骨膜組織を損傷しないように注意しながら、深部筋膜、表層筋膜および皮膚に吸収性縫合糸を配置します。
(A) L5 – L6 ディスクは、後外側後腹膜アプローチを介して露出されます。 (B) 16 ゲージの針を使用して、L5 エンドプレート近くに穴を開けます。 (C) 自己 MF が収集されます。
20%ウレタン(5ml/kg)を耳静脈から投与して全身麻酔を行い、術後12、16、20週目に腰椎X線撮影を繰り返した。
手術後１２、１６および２０週間目に、ウサギをケタミン（２５．０ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射およびペントバルビタールナトリウム（１．２ｇ／ｋｇ）の静脈内注射によって屠殺した。組織学的分析のために脊椎全体が切除され、実際の分析が行われました。定量的逆転写 (RT-qPCR) とウェスタンブロッティングを使用して、免疫因子の変化を検出しました。
直交肢コイル受信機を備えた 3.0 T 臨床磁石 (GE Medical Systems、フローレンス、サウスカロライナ州) を使用してウサギで MRI 検査を実施しました。ウサギを耳静脈を介して２０％ウレタン（５ｍＬ／ｋｇ）で麻酔し、次いで直径５インチの円形表面コイル（ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の中心に腰部を配置して磁石内に仰向けに置いた。冠状 T2 強調ローカライザー画像 (TR、1445 ミリ秒、TE、37 ミリ秒) を取得して、L3 ～ L4 から L5 ～ L6 までの腰椎椎間板の位置を定義しました。矢状面 T2 強調スライスは、次の設定で取得されました。反復時間 (TR) 2200 ミリ秒、エコー時間 (TE) 70 ミリ秒の高速スピンエコー シーケンス、マトリックス。 260 の視野と 8 つの刺激。切断厚さは２ｍｍ、ギャップは０．２ｍｍであった。
最後の写真を撮り、最後のウサギを屠殺した後、組織学的検査のために偽ディスク、筋肉包埋ディスク、および NP ディスクを取り出しました。組織を10%中性緩衝ホルマリン中で1週間固定し、エチレンジアミン四酢酸で脱灰し、パラフィン切片を作成した。組織ブロックをパラフィンに包埋し、ミクロトームを使用して矢状切片(厚さ5μm)に切断した。切片をヘマトキシリンおよびエオシン (H&E) で染色しました。
各グループのウサギから椎間板を収集した後、メーカーの指示に従って UNIQ-10 カラム (Shanghai Sangon Biotechnology Co., Ltd.、中国) および ImProm II 逆転写システム (Promega Inc.) を使用して全 RNA を抽出しました。 、米国ウィスコンシン州マディソン）。逆転写を行った。
RT-qPCRは、Prism 7300（Applied Biosystems Inc.、米国）およびSYBR Green Jump Start Taq ReadyMix（Sigma-Aldrich、セントルイス、ミズーリ州、米国）を使用して、製造元の指示に従って実行されました。 PCR反応量は20μlであり、1.5μlの希釈cDNAおよび0.2μMの各プライマーを含んでいた。プライマーは、OligoPerfect Designer (Invitrogen、カリフォルニア州バレンシア) によって設計され、Nanjing Golden Stewart Biotechnology Co., Ltd. (中国) によって製造されました (表 1)。以下の熱サイクル条件を使用しました:最初のポリメラーゼ活性化ステップは94℃で2分間、その後テンプレート変性、60℃で1分間のアニーリング、伸長、および蛍光のために94℃でそれぞれ15秒の40サイクル。測定は 72°C で 1 分間実行されました。すべてのサンプルは 3 回増幅され、平均値が RT-qPCR 分析に使用されました。増幅データは、FlexStation 3 (Molecular Devices、米国カリフォルニア州サニーベール) を使用して分析しました。 IL-4、IL-17、および IFN-γ 遺伝子発現は、内因性対照 (ACTB) に対して正規化されました。標的 mRNA の相対発現レベルは、2-ΔΔCT 法を使用して計算されました。
組織ホモジナイザーを使用してRIPA溶解緩衝液（プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテルを含む）中で組織から総タンパク質を抽出し、13,000 rpm、4℃で20分間遠心分離して組織残骸を除去しました。レーンあたり 50 マイクログラムのタンパク質をロードし、10% SDS-PAGE で分離し、PVDF 膜に転写しました。ブロッキングは、0.1% Tween 20 を含むトリス緩衝生理食塩水 (TBS) 中の 5% 脱脂粉乳中で、室温で 1 時間実行されました。メンブレンをウサギ抗デコリン一次抗体（1:200に希釈; Boster、武漢、中国）（1:200に希釈; Bioss、北京、中国）とともに4℃で一晩インキュベートし、2日目に反応させました。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Boster、武漢、中国）と組み合わせた二次抗体（1:40,000 希釈のヤギ抗ウサギ免疫グロブリン G）を室温で 1 時間反応させます。ウェスタンブロットシグナルは、X線照射後の化学発光膜上の化学発光の増加によって検出されました。濃度測定分析では、BandScan ソフトウェアを使用してブロットをスキャンして定量化し、結果を標的遺伝子の免疫反応性とチューブリンの免疫反応性の比として表しました。
統計計算は、SPSS16.0 ソフトウェア パッケージ (SPSS、米国) を使用して実行されました。研究中に収集されたデータは平均±標準偏差（平均±SD）として表され、一元配置反復測定分散分析（ANOVA）を使用して分析され、2つのグループ間の差異が決定されました。 P < 0.05 は統計的に有意であるとみなされました。
したがって、自家NPを椎体に移植し、マクロ解剖学的観察、MRI解析、組織学的評価、分子生物学的解析を実行することによるMCの動物モデルの確立は、ヒトMCのメカニズムを評価および理解し、新しい治療法を開発するための重要なツールになる可能性があります。介入。
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投稿日時: 2024 年 12 月 13 日